16/04/2024
🍒 Event-driven trials 🍒
แต่เดิม clinical trials จะคำนวณขนาดตัวอย่างแบบ fixed sample size ตัวเลขที่นำมาใส่ในสูตรคำนวณจะประกอบด้วย 🔸 event rate ในกลุ่มที่ได้รับ placebo หรือ standard treatment (πc) ซึ่งอ้างอิงตามข้อมูลที่มีมาก่อนหน้า และ🔸 event rate ในกลุ่มที่ได้รับ intervention (πe) โดยกำหนดสมมติฐาน null hypothesis (H0) ทั้งสอง arm ไม่แตกต่างกัน 🔸 กำหนด alpha error ซึ่งเป็น 1-sided หรือ 2-sided hypothesis testing ถ้าการศึกษาเป็น 1-sided level-α test กล่าวคือ investigational drug ได้ผลดีจริง จะสามารถลด event rate ได้เท่าไหร่ (risk reduction) 🔸 [the relative risk (ρ) =πc/πe] และ🔸 กำหนด power (1−β) หรืออำนาจที่จะ reject H0 เพื่อแยกความแตกต่างระหว่าง placebo กับ intervention ได้อย่างมีนัยสำคัญ (รูป 1)
ตัวอย่างเช่น event rate ของ placebo arm 8%, ต้องการพิสูจน์ว่าจะมี risk reduction ได้ 20% (ie, relative risk =0.80) ด้วย 80% power และ 1-sided level-0.025 คำนวณแล้วได้ N=8236 เป็นต้น
ทั้งนี้ การใช้ fix sample size ก็มีข้อจำกัดที่ต้องคำนึงถึง 2 ข้อ โดย power ที่จะแยกความแตกต่างของสองกลุ่มได้นั้นขึ้นอยู่กับ 🔷 event rate ของกลุ่ม placebo และ 🔷 magnitude ของ treatment effect เช่น หากปรับ event rate ของ placebo จาก 8% เป็น 7% sample size ที่ต้องการเพื่อพิสูจน์ 20% risk reduction ด้วย 80% power จะต้องปรับเพิ่มจาก N=8236 to N=9503 และถ้า risk reduction ที่ได้จากการศึกษาจริงๆคือ 18% จะต้องเพิ่ม sample size เป็น N=11841 เป็นต้น
หากคิดในอีกมุมนึงของสูตรคำนวณ กำหนดให้ sample size ไว้คงที่เท่าเดิม หาก event rate ของ placebo เปลี่ยนแปลงก็จะส่งผลต่อ power ด้วยเช่นกัน ถ้า placebo event rate เพิ่ม แต่ relative risk เท่าเดิม power ที่ได้ก็จะเพิ่มขึ้นด้วยเช่นกัน (รูป 2)
กลับกันถ้า placebo event rate ลด แต่ relative risk เท่าเดิม การศึกษานั้นก็จะสูญเสีย power ในการ reject H0 หรือที่เรามักจะอ่านเจอว่า underpower นั่นเอง ❗
หากการศึกษานั้นกำหนด end point เป็น time to event มากกว่าจะเป็น event rate การแปรผันของ power ตาม placebo event rate จะหมดไป ด้วยการดำเนินการศึกษาต่อเพื่อให้ได้จำนวน event rate ที่กำหนดไว้ล่วงหน้า (prespecified number of events, D) (รูป 3)
End point ที่เป็นแบบ binary (เช่น ตาย-ไม่ตาย เกิด-ไม่เกิด event) โดยไม่ได้เก็บเป็น time to event การใช้ event-driven ไม่สามารถปลดข้อจำกัดของจำนวนขนาดตัวอย่างที่ขึ้นกับ plaebo event rate ได้ อย่างไรก็ตาม การออกแบบการศึกษาให้มีข้อมูลแบบ information-based ที่เป็น online-only จะช่วยให้ทีมวิจัยสามารถ enroll ผู้ป่วยได้เรื่อยๆ จนได้ข้อมูลตามที่ออกแบบไว้ได้
ช้าก่อน ไม่ว่ายังไง…การทำ event-driven trials หรือ information-based trials ก็ไม่ได้ช่วยอะไรหาก treatment effect แตกต่างไปจากที่เราคาดการณ์ไว้ ถ้า treatment effect น้อยกว่าที่คาดไว้ การศึกษาก็ fail แม้ว่า investigational drug นั้น จะดีเลิศก็ตาม ถ้า treatment effect มากกว่าที่คาดไว้ การศึกษานั้นก็ enroll ผู้ป่วยมากเกินความจำเป็นที่จะใช้จริงเพื่อที่จะพิสูจน์ถึงความเหนือชั้นกว่า (superiority) ของยาใหม่
ปัจจุบัน การวิจัยพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ๆ ในการรักษาโรคเป็นความท้าทายอย่างยิ่ง ด้วยจะต้องเผชิญกับปัญหาที่จำเพาะในการศึกษา ไม่ว่าจะเป็น low event rate กลุ่มผู้ป่วยที่มีหลากหลาย การขาด surrogate end point ที่น่าเชื่อถือ และความไม่แน่นอนของการที่จะพบ small treatment effect โดยเฉพาะ ดังนั้น หากโรคไหนที่มีการเกิด event ที่ไม่สามารถคาดเดาได้ การคำนวณขนาดตัวอย่างจะมีผลกระทบอย่างยิ่งต่อผลลัพธ์ของการศึกษาด้วย หลายงานวิจัยจึงออกแบบการศึกษาเป็นแบบ event-driven trials เช่น การศึกษา Empagliflozin after Acute Myocardial Infarction
มา FC กันต่อ กับ JC เรื่องนี้กันค่า 💕💕
Credit - References: Mehta C, Gao P, Bhatt DL, Harrington RA, Skerjanec S, Ware JH. Optimizing trial design: sequential, adaptive, and enrichment strategies. Circulation. 2009 Feb 3;119(4):597-605.
#รักการสอน
