Létesítését 1857-ben határozta el a református egyházmegye, és 1859-ben kezdte el működését Székely Tanoda néven a vártemplom mellett, az első gimnáziumi osztály beindításával, német iskolaként. Az iskola telkét az 1860-as években szerezték meg adakozások és vásárlások útján.
1870-ben gróf Mikó Imre saját költségén Zofahl Gusztáv építészmérnökkel elkészítteti a főtér felőli szárny tervét, ami 187
7-re fel is épül. Az építéshez szükséges pénzösszeg megszerzésében Császár Bálint is segített. Mikó Imre (akit 1876-ban Erdély Széchenyijének neveztek) 60 000 koronás alapítványával és némi állami segéllyel 1890 és 1892 között Alpár Ignác tervei alapján felépül a déli szárny. Felveszi a Székely Mikó Tanoda nevet, és már 1892 szeptemberében, mint nyolcosztályos főgimnázium, megnyitja a kapuját.
1893 nyarán megtartják az első érettségi vizsgát. A déli szárny északkeleti részében kétszintes dísztermet rendeztek be, melynek magasságát 1940-ben a földrengés okozta károk miatt egy szinttel csökkenteni kellett. Az új mennyezetet 1942-ben festett kazettákkal díszítették és a karzatot lebontották. A szószék mögötti nyugati falat 1897-től balról dr.Csáky Albin vallás- és oktatásügyi miniszter, középen gróf Mikó Imre, jobbról a szemeriai Szász Domokos református püspök életnagyságú képmása díszíti. A keleti falon a kollégium főgondnokainak portréi láthatók: id. Donáth József, Újjvárossy József és dr. Bodor Domokos. Újjvárossy halálának első évfordulóján, 1937 júniúsában került a díszterem déli falára Csutak Vilmos arcképe, aki az akkori igazgató volt. A képeket Végh András festette a müncheni festőiskola stílusában. Csutak Vilmos portréját Dezső Miklós nagyajtai gyógyszerész festette, Újjvárossy József portréját pedig Gyárfás Jenő adományozta az iskolának. Sajnos a képek második világháború utáni sorsáról nincs tudomásunk, valószínű hogy 1944-ben rablók áldozatává váltak, egyben az érettségi tablók egy része is.
1927-ben a lányok és a fiúk még kerítéssel voltak elválasztva, nehogy szünetben kapcsoltba kerüljenek. A tornaterem előtt akkor található színpadon ünnepélyeket, tornamutatványokat tartottak. A Székely Mikó Kollégium mindig híres volt a testnevelésről, az iskola diákjai nemegyszer országos hírnevet szereztek.
1905-ben Budapesten országos középiskolás tornaversenyt nyert a csapata, mely elnyerte az 1901-ben alapított Vándorzászlót is, melyet ma a Székely Nemzeti Múzeumban őriznek.
