El 1º de febrero de 1921, Fr. Juan López de Aréchaga, como clase privada se encarga "de la preparación de algunos jóvenes cacereños", tres al principio y pronto otros tres, durante algunos meses en que se estaban acomodando las casas 12 y 14 de la Calle General Margallo. El 1º de octubre de 1921 comienza el primer curso en la calle Margallo, y con él el Colegio, siendo rector el P. La matrícula del año ascendió a 91 alumnos, de ellos 6 internos incluidos los de primera y segunda enseñanza. Durante cinco cursos (1921-1926), el Colegio funcionó en la casa nº 14, aunque posteriormente se habilitó la nº 12. Estando los edificios de las casas 12 y 14 de la citada calle Margallo en condiciones nada buenas, y visto el incremento que iba tomando el número de alumnos, se determinó levantar un nuevo edificio, el Pabellón I, que fue inaugurado en el curso 1927-28. Durante la 2ª República y debido a la Ley de Congregaciones Religiosas que prohibía a los religiosos el ejercicio de la enseñanza, se acordó por sugerencia de S.A.D.E.L. (Sociedad Anónima de Enseñanza Libre) que se separasen los campos Colegio y Convento, que los religiosos encargados de la enseñanza vistiesen como seglares, y que toda la documentación cambiara, lo mismo que el nombre del Colegio que desde el curso 1933-1934 se llamaría "Colegio Residencia Sadel de Ayala". Esta situación continuaría hasta 1940, en que volvió, mediante nueva Escritura pública, a ser la Orden Franciscana propietaria real y legal del inmueble. Durante cerca de treinta años el Colegio desarrolló sus actividades en el Pabellón I y en otro que en 1941 se convirtió en Salón de Teatro, que estaba enfrente del anterior y se había construido en 1924. Pero estos edificios, a la altura de los años cincuenta, comenzaban a ser insuficientes ante el número de matrículas, que se incrementaban anualmente. La construcción completa de de este Pabellón II, se llevará a cabo durante el segundo rectorado del P. Antonio Corredor (1957-1962), después de momentos económicos nada fáciles. El 23 de marzo de 1967 el P. Orduña recibe las llaves del Antiguo Convento de Santo Domingo. A comienzo del curso escolar 1969-1970, la parte baja del edificio con fachada principal al atrio de la Iglesia, será ocupada por el parvulario y los primeros años escolares. La planta superior del edificio quedaría como convento de San Antonio de Padua. A la altura de los años setenta la vista que ofrecía el Colegio desde la Calle Margallo, no era para entusiasmar a nadie. Las tres casas de la fachada, trasladada ya la comunidad a su nuevo convento del antiguo Convento de Santo Domingo, no se usaban para nada y amenazaban ruina. El Capítulo Provincial celebrado en 1974, aprueba la obra absolutamente necesaria. Las obras del nuevo Centro se llevaron a cabo siendo Guardián de la Comunidad Fr. Francisco Arias Marcelo. El 1 de septiembre de 2003 se iniciaba el curso 2003-4, en las nuevas instalaciones. El 13 de diciembre del mismo año era bendecido el Nuevo Colegio de San Antonio de Padua por el Obispo de la Diócesis, D. Ciriaco Benavente y por el P. Provincial Fr. Francisco García.
