Одлуком Народне скупштине Кнежевине Србије од 13. октобра 1870. године, одобрен је потребан издатак за установљење гимназијске реалке у Лозници и то од 16. августа 1871. године. По извршењу потребних мера (обезбеђење просторија, намештаја, уписа ученика и постављања наставног кадра), редовна предавања у школи почела су 1. септембра 1871. године, а обележавање почетка рада извршено је 31. августа исте године.
Као нижа реална гимназија радиће непрекидно до школске 1895/96. године. Те године долази до њеног затварања. Школске 1913/14. године поново ради са првим и другим разредом.
За време Првог светског рата школа није радила, а по њеном завршетку, школске 1918/19. године, добија прво генерацију нижег течајног испита. До 1929. године добиће пети и шести разред и те године изненада биће затворена; поново почиње са радом школске 1933/34. године. До почетка Другог светског рата добиће нижи течајни испит.
За време Другог светског рата школа ће радити неуредно и повремено. Школске 1947/48. године добија прву генерацију вишег течајног испита.
Стара школска зграда (приземље) сазидана је 1892. године, а спрат на њој је дозидан делимично школске 1945/46. године. Остали део спрата дозидан је школске 1959/60. године. Наставни део будуће школске зграде сазидан је током 1967. године и са извођењем наставе у њему почело се од 5. децембра исте године.
Све до 1948. године носи назив Државна реална гимназија. Од 1. јануара 1948. године носи назив Гимназија „Вук Караџић“. Предлог за промену имена потекао је из школе и са њиме се сагласило Министарство просвете НР Србије.
Указом председника Републике, број 168, од 22. новембра 1971. године школа је одликована Орденом заслуга за народ са златном звездом.
Године 1980. школа постаје ООУР за усмерено образовање и васпитање „Вук Караџић“ у саставу Радне организације усмереног образовања „Лозница“ у Лозници са још три ООУР-а средњих школа, а школске 1987/88. добија назив ООУР Гимназија „Вук Караџић“.
У јуну 1990. године школа се издваја из Радне организације усмерeног образовања и васпитања. Решењем Министарства просвете Републике Србије од 7.априла 1994. године Гимназија је поново постала општеобразовна школа са два смера: природно-математички и друштвено-језички, а од школске 1993/94. године школа добија и општи смер, без којег је остала већ школске 1998/99. године.
Школске 2008/09. године школа добија информатички смер, а који је укинут школске 2014/15. године.
Гимназија „Вук Караџић“ у Лозници је добитник Вукове награде, најстаријег и најугледнијег признања наше културе и просвете, за 1997. годину. Награда се додељује за дугогодишњи допринос развоју културе, науке и просвете и проверену оданост Вуковим идеалима.
„Мисија наше школе, као једине општеобразовне средње школе у нашем граду, јесте да својим ученицима обезбеди реалну основу за успешно студирање на факултетима, припремајући их за одговоран, креативан и квалитетан живот у демократском друштву и технолошки и информационо развијеном свету. У томе им, несебично, помажу професори који су ту у сваком тренутку када су им потребни.
Ми смо привлачна и савремена школа, препознатљива по креативним, интерактивним методама рада и добрим резултатима, који не изостају из године у годину. Ми смо школа која даје трајно и применљиво знање, школа у којој се негују демократска атмосфера и школа у којој су ученици и професори мотивисани за рад и учење. Ми смо школа у којој су сви задовољни, почев од најважнијих носилаца образовног система – ученика, професора и најближих сарадника – родитеља.
Посебно смо поносни на 146 година трајања наше школе, али нас то и обавезује да сачувамо углед и достојанство и установе и професије. Мисија наше школе јесте неговање традиције; сарадња са другим институцијама којих је заиста много; сарадња и подршка локалне самоуправе коју свакако имамо и на томе смо захвални, али и очекујемо да се та сарадња настави.
Предуслов трајног успеха је остваривање суштинске сарадње родитеља, професора и ученика, што је свакако битан постулат образовно-васпитног процеса.
Посвећује се посебна пажња, а то је и трајна потреба наше професије, изједначавању критеријума оцењивања. Такође се упорно залажемо да сви актери наставе буду мотивисани; да сви чиниоци преузму одговорност за будућност школе: породица, школа, органи самоуправе; дакле, друштво у целини.
Наша школа промовише трајне духовне вредности: хуманост, толеранцију и поштовање.
Мото наше Гимназије је: „За живот, не за школу учимо!“
Школа по мери ученика, али и по мери професора, то је наш идеал!“
