Lil Wayne est né le 27 septembre 1982 en Louisiane de Dwayne Michael Turner et Jacinda Carter, celle-ci alors âgée de 19 ans.
Peu après sa naissance, son père quittera le domicile familial, situé dans le quartier de Hollygrove. Par la suite, sa mère rencontrera Reginald « Rabbit » McDonald, qui deviendra son beau-père, et ils déménageront pour l'est de Nouvelle Orleans afin de fuir la misère du ghetto d'Hollygrove. C'est à cette période que Lil Wayne commence à développer un intérêt pour le milieu Hip-Hop et le rap grâce
à son meilleur ami Antonio Smoky Buisness, et commence ainsi à rapper dans des block parties. Sa performance a attiré l'attention de Lil Slim, le frère du rappeur Birdman de Cash Money. Il a remporté à plusieurs reprises le titre du « Meilleur rappeur de l'année ». Lil Wayne est né Dwayne Michael Carter, Jr., enfant de John Franck The Rabbit, il a grandi dans le quartier de Hollygrove à la Nouvelle-Orléans en Louisiane. Ses parents ont divorcés quand il avait 2 ans, et son père a ensuite définitivement abandonné la famille. Wayne s'inscrit par la suite dans le club de théâtre de Eleanor McMain Secondary School. Il écrit ses premiers textes rap à l'âge de huit ans. Pendant l'été 1991, il rencontre Bryan Williams alias Birdman, rappeur et propriétaire de Cash Money Records. Il enregistre un rap en freestyle sur le répondeur de Williams, qui amène ce dernier à encadrer le jeune Dwayne Carter et le fait participer à des chansons de Cash Money. Il enregistre sa première collaboration sur l'album du rappeur True Story BG. À l'époque, Lil Wayne était âgé 11 ans. À l'âge de 13 ans, il s'est accidentellement tiré dessus avec un fusil de calibre 44, la balle manque son cœur de peu (cette balle n'a pas été retirée). A la McMain Magnet School, Lil Wayne fut étudiant d'honneur, mais il abandonne les bancs de l'école à 14 ans afin de se concentrer sur une carrière musicale.
