09/12/2020
De wetenschap blijft groeien....
Het artikel: https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-reverses-age-related-cognitive-decline.html
De vertaling:
Het medicijn keert binnen enkele dagen leeftijd gerelateerde cognitieve achteruitgang om
door University of California, San Francisco
Krediet: CC0 publiek domein
Volgens een nieuwe studie door wetenschappers van UC San Francisco kunnen slechts een paar doses van een experimenteel medicijn aan leeftijd gerelateerde achteruitgang in geheugen en mentale flexibiliteit bij muizen omkeren. Het medicijn, ISRIB genaamd, is al in laboratoriumstudies aangetoond om de geheugenfunctie maanden na traumatisch hersenletsel (TBI) te herstellen, cognitieve stoornissen bij het Downsyndroom om te keren, lawaai-gerelateerd gehoorverlies te voorkomen, bepaalde soorten prostaatkanker te bestrijden en zelfs te verbeteren. cognitie bij gezonde dieren.
In de nieuwe studie, gepubliceerd op 1 december 2020 in het open access-tijdschrift eLife , toonden onderzoekers een snel herstel van jeugdige cognitieve vaardigheden bij oudere muizen, vergezeld van een verjonging van hersen- en immuun cellen die verbeteringen in de hersenfunctie zouden kunnen helpen verklaren.
"De extreem snelle effecten van ISRIB tonen voor het eerst aan dat een significant onderdeel van leeftijd gerelateerde cognitieve verliezen kan worden veroorzaakt door een soort omkeerbare fysiologische" blokkering "in plaats van meer permanente degradatie", aldus Susanna Rosi, Ph.D., Lewis en Ruth Cozen Leerstoel II en hoogleraar bij de afdelingen Neurologische Chirurgie en Fysiotherapie en Revalidatiewetenschap.
"De gegevens suggereren dat het verouderde brein niet permanent essentiële cognitieve capaciteiten heeft verloren, zoals algemeen werd aangenomen, maar dat deze cognitieve bronnen er nog steeds zijn, maar op de een of andere manier geblokkeerd zijn, gevangen door een vicieuze cirkel van cellulaire stress", voegt Peter Walter toe. Ph.D., een professor bij de UCSF-afdeling Biochemie en Biofysica en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute. "Ons werk met ISRIB demonstreert een manier om die cyclus te doorbreken en cognitieve vaardigheden te herstellen die in de loop van de tijd waren ommuurd."
Zou het opnieuw opstarten van cellulaire eiwitproductie de sleutel kunnen zijn tot veroudering en andere ziekten?
Walter heeft talloze wetenschappelijke prijzen gewonnen, waaronder de Breakthrough-, Lasker- en Shaw-prijzen, voor zijn decennialange studies naar cellulaire stressreacties. ISRIB, ontdekt in 2013 in het laboratorium van Walter, werkt door de eiwitproductiemachines van de cellen opnieuw op te starten nadat deze wordt beperkt door een van deze stressreacties - een cellulair kwaliteitscontrolemechanisme dat de geïntegreerde stressrespons wordt genoemd (ISR; ISRIB staat voor ISR InhiBitor).
De ISR detecteert normaal gesproken problemen met de eiwitproductie in een cel - een mogelijk teken van virale infectie of kanker bevorderende gen mutaties - en reageert door de eiwitsynthese-machinerie van de cel af te remmen. Dit veiligheidsmechanisme is van cruciaal belang voor het verwijderen van slecht werkende cellen, maar als het vastzit in de aan-positie in een weefsel zoals de hersenen, kan het tot ernstige problemen leiden, aangezien cellen het vermogen verliezen om hun normale activiteiten uit te voeren, hebben Walter en collega's ontdekt.
Met name recente dierstudies door Walter en Rosi, mogelijk gemaakt door vroege filantropische steun van The Rogers Family Foundation, hebben chronische ISR-activering geïmpliceerd bij de aanhoudende cognitieve en gedragsstoornissen die worden waargenomen bij patiënten na TBI, door aan te tonen dat bij muizen korte ISRIB behandeling kan de ISR opnieuw opstarten en de normale hersenfunctie bijna van de ene op de andere dag herstellen.
De cognitieve gebreken bij TBI-patiënten worden vaak vergeleken met vroegtijdige veroudering, waardoor Rosi en Walter zich afvroegen of de ISR ook ten grondslag zou kunnen liggen aan puur leeftijd gerelateerde cognitieve achteruitgang. Het is bekend dat veroudering de cellulaire eiwitproductie door het hele lichaam in gevaar brengt, omdat de vele beledigingen van het leven zich opstapelen en stressoren zoals chronische ontstekingen bij de cellen wegslijten, wat mogelijk kan leiden tot wijdverbreide activering van de ISR.
"We hebben gezien hoe ISRIB de cognitie herstelt bij dieren met traumatisch hersenletsel , wat in veel opzichten lijkt op een versnelde versie van leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang", zegt Rosi, die directeur is van neurocognitief onderzoek in de UCSF Brain and Spinal Injury Center en lid van het UCSF Weill Institute for Neurosciences. "Het lijkt misschien een gek idee, maar de vraag of het medicijn de symptomen van veroudering zelf kon omkeren, was gewoon een logische volgende stap."
ISRIB verbetert de cognitie, verhoogt de neuron- en immuun cel functie
In de nieuwe studie hebben onderzoekers onder leiding van Rosi Lab-postdoc Karen Krukowski, Ph.D., bejaarde dieren getraind om uit een waterig doolhof te ontsnappen door een verborgen platform te vinden, een taak die voor oudere dieren doorgaans moeilijk te leren is. Maar dieren die tijdens het driedaagse trainingsproces kleine dagelijkse doses ISRIB kregen, waren in staat om de taak te volbrengen, evenals jonge muizen, veel beter dan dieren van dezelfde leeftijd die het medicijn niet kregen.
De onderzoekers testten vervolgens hoe lang deze cognitieve verjonging duurde en of deze kon generaliseren naar andere cognitieve vaardigheden. Enkele weken na de eerste ISRIB-behandeling trainden ze dezelfde muizen om hun weg te vinden uit een doolhof waarvan de uitgang dagelijks veranderde - een test van mentale flexibiliteit voor oudere muizen die, net als mensen, de neiging hebben om steeds meer vast te lopen in hun wegen. De muizen die drie weken daarvoor een korte ISRIB-behandeling hadden gekregen, presteerden nog steeds op jeugdig niveau, terwijl onbehandelde muizen het bleven worstelen.
Om te begrijpen hoe ISRIB de hersenfunctie zou kunnen verbeteren, bestudeerden de onderzoekers de activiteit en anatomie van cellen in de hippocampus, een hersengebied met een sleutelrol in leren en geheugen, slechts één dag nadat ze dieren een enkele dosis ISRIB hadden gegeven. Ze ontdekten dat veel voorkomende kenmerken van neuronale veroudering letterlijk van de ene op de andere dag verdwenen: de elektrische activiteit van neuronen werd levendiger en responsiever op stimulatie, en cellen vertoonden een robuustere connectiviteit met cellen om hen heen, terwijl ze ook het vermogen vertoonden om stabiele verbindingen met elkaar te vormen die meestal alleen worden gezien in jongere muizen.
De onderzoekers blijven precies onderzoeken hoe de ISR de cognitie verstoort bij veroudering en andere aandoeningen en om te begrijpen hoe lang de cognitieve voordelen van ISRIB kunnen duren. Naast andere puzzels die door de nieuwe bevindingen worden opgeworpen, is de ontdekking dat ISRIB ook de functie verandert van de T-cellen van het immuunsysteem, die ook vatbaar zijn voor leeftijd gerelateerde disfunctie. De bevindingen suggereren een andere manier waarop het medicijn de cognitie bij oudere dieren zou kunnen verbeteren, en zou gevolgen kunnen hebben voor ziekten van de ziekte van Alzheimer tot diabetes die in verband zijn gebracht met een verhoogde ontsteking veroorzaakt door een verouderd immuunsysteem.
"Dit was erg opwindend voor mij omdat we weten dat veroudering een diepgaand en aanhoudend effect heeft op T-cellen en dat deze veranderingen de hersenfunctie in de hippocampus kunnen beïnvloeden", zei Rosi. "Op dit moment is dit slechts een interessante observatie, maar het geeft ons een zeer opwindende reeks biologische puzzels om op te lossen.
ISRIB kan brede implicaties hebben voor neurologische aandoeningen
Het blijkt dat chronische ISR-activering en de resulterende blokkering van cellulaire eiwitproductie een rol kunnen spelen in een verrassend breed scala aan neurologische aandoeningen. Hieronder vindt u een gedeeltelijke lijst van deze aandoeningen, gebaseerd op een recente beoordeling door Walter en collega Mauro Costa-Mattioli van het Baylor College of Medicine, die mogelijk kunnen worden behandeld met een ISR-resetting agent zoals ISRIB:
Fronto-temporale dementie
Ziekte van Alzheimer
Amy trofische laterale sclerose (ALS)
Leeftijd gerelateerde cognitieve achteruitgang
Multiple sclerose
Traumatische hersenschade
Ziekte van Parkinson
Syndroom van Down
Verdwijnende White Matter Disorder
Prionziekte
ISRIB heeft een vergunning gekregen van Calico, een bedrijf in South San Francisco, Californië dat de biologie van veroudering onderzoekt, en het idee om zich te richten op de ISR om ziekten te behandelen is opgepikt door andere farmaceutische bedrijven, zegt Walter.
Je zou kunnen denken dat het verstoren van de ISR, een kritisch cellulair veiligheidsmechanisme, zeker ernstige bijwerkingen zou hebben, maar tot nu toe hebben de onderzoekers in al hun onderzoeken geen enkele waargenomen. Dit komt waarschijnlijk door twee factoren, zegt Walter. Ten eerste zijn er slechts een paar doses ISRIB nodig om ongezonde, chronische ISR-activering terug te zetten naar een gezondere toestand, waarna het nog steeds normaal kan reageren op problemen in individuele cellen. Ten tweede heeft ISRIB vrijwel geen effect wanneer het wordt toegepast op cellen die actief de ISR in zijn krachtigste vorm gebruiken - bijvoorbeeld tegen een agressieve virale infectie.
Vanzelfsprekend zorgen beide factoren ervoor dat het molecuul veel minder kans heeft op negatieve bijwerkingen - en aantrekkelijker als potentieel therapeutisch middel. Volgens Walter: "Het lijkt bijna te mooi om waar te zijn, maar met ISRIB lijken we een goede plek te hebben gevonden om de ISR te manipuleren met een ideaal therapeutisch venster.
Drug reverses age-related cognitive decline within days
Just a few doses of an experimental drug can reverse age-related declines in memory and mental flexibility in mice, according to a new study by UC San Francisco scientists. The drug, called ISRIB, has already been shown in laboratory studies to restore memory function months after traumatic brain in...
25/11/2021
06/09/2021
23/06/2021
22/04/2021
11/02/2021
24/12/2020
09/12/2020
26/11/2020
14/11/2020